在剑桥大学的胚胎和干细胞实验室，一枚凝聚了整个实验室十余年努力的小鼠胚胎，向世人讲述着又一个生命奇迹。这枚胚胎并不是精子与卵细胞相遇的结晶，而是Magdalena Zernicka-Goetz教授团队利用小鼠的干细胞人工培育出来的。
▲剑桥大学的Magdalena Zernicka-Goetz教授，她同时任职于加州理工学院（图片来源：Simon Zernicki-Glover）利用干细胞人工合成小鼠胚胎模型，本身已经算不上新闻了。2017年，正是Zernicka-Goetz教授领导的团队用小鼠干细胞培养出了人造胚胎模型；就在3周前，一篇《细胞》论文报道了不仅不需要精子与卵细胞，甚至直接在“人工子宫”中生长的小鼠胚胎。但这枚最新胚胎的特殊之处在于：人工合成胚胎首次拥有了完整的大脑结构。刚刚，这项重磅成果刊登在顶级学术期刊《自然》上。研究团队指出，该进展不仅为创造生命的第一步开辟了全新道路，还有望帮助理解胚胎发育中的遗传机制、人工合成用于移植的人体器官。
我们知道，从受精卵到降临世间的新生命，胚胎干细胞（ESC）起到关键作用。这种具有多能性、能无限增殖的细胞，可以分化形成体内的几乎所有细胞类型。但要形成完整的胚胎，只有胚胎干细胞还不够。除了发育中的胚胎本身，两个支持胚胎发育的结构也不可或缺：胎盘是胎儿与母体之间的纽带，为胎儿运输氧气与营养；卵黄囊则是母体和胚胎交换的初始场所，卵黄囊中形成的血岛成为早期胚胎的造血场所。而分化出胎盘与卵黄囊的，分别是两种胚外干细胞：滋养层干细胞（TSC）和胚外内胚层干细胞（XEN）。胚胎干细胞连同这两种胚外干细胞，通过彼此间的信号交流，确保了胚胎的正常发育。因此，要人工打造完整的小鼠胚胎，少不了这3种干细胞的共同参与。例如在2017年的研究中，Zernicka-Goetz团队打造的胚胎模型就缺少了胚外内胚层干细胞。这样的胚胎无法形成神经管——分化成大脑与脊髓的原始结构，自然也就不具备清晰的大脑结构。
▲Zernicka-Goetz教授团队2017年的研究利用两种干细胞人工合成小鼠胚胎（图片来源：参考资料[3]）当然，对科学家来说，任务不仅是将这3种干细胞放在一起这么简单，还要让它们能顺利“对话”交流。事实上，大量人类胚胎停育的案例，都发生在这3种干细胞彼此传递力学信号与化学信号的阶段。“很多胚胎停育都出现在这一阶段，这时人们往往还没有意识到已经怀孕了，” Zernicka-Goetz教授说，“这个阶段是一切的基础。如果这时出错，妊娠就会以失败告终。”在最新研究中，研究团队组合使用了小鼠的胚胎干细胞、滋养层干细胞和诱导胚外内胚层干细胞（iXEN）。通过诱导特定基因的表达、创造适合干细胞间交流的生长环境，研究团队实现了干细胞之间的信号传递。最终，这些干细胞自组织形成胚胎并且持续发育至神经管形成。这时，胚胎模型的状态相当于自然状态下，受精后8.5天的小鼠胚胎。
▲自然（上）与人工合成（下）的小鼠胚胎对比，可以看见两者的大脑与心脏结构（图片来源：Amadei and Handford）这时的胚胎模型已经分化出了哪些器官结构？在显微镜下，研究团队观察到了神经管、持续跳动的心脏结构、肠管、原始生殖细胞、包含了神经中胚层前体细胞的尾芽区……以及，最为关键的，能够辨别出前脑与中脑区域的完整大脑结构。要知道，前脑需要来自胚胎外组织的信号传递才能发育。而现在，Zernicka-Goetz团队首次在干细胞培育的胚胎模型中展现出前脑的结构。
▲成功发育至相当于小鼠胚胎第8天的胚胎模型（图片来源：参考资料[1]）拥有完整的结构并不意味着与真实胚胎相同的功能。但很快，接下来的实验打消了疑虑。研究团队培育出敲除Pax6基因的胚胎模型。Pax6基因是大脑、眼部发育必不可少的基因，因此Pax6基因突变的胚胎会展现出特定的大脑发育缺陷。而敲除了Pax6的胚胎模型，也呈现了相似的缺陷模式。这一结果意味着，人工胚胎模型可以模拟真实胚胎中的神经发育情况，因此未来科学家或许可以不再使用模式动物，而是直接在人工胚胎中分析调控发育的遗传因素、研究众多在大脑发育中功能尚不明确的基因。“干细胞胚胎模型十分重要，它能让我们接触到胚胎发育的早期阶段。这时微小的胚胎植入子宫，是我们无法（用传统方法）看见的隐秘时期。这样的可及性让我们能操控基因，来理解它们对于模型系统的发育所起到的作用。” Zernicka-Goetz教授表示。
▲另一张自然（上）与人工合成（下）的小鼠胚胎示意图（图片来源：Amadei and Handford）此外，这个模型还能帮助研究者理解为什么一些胚胎会无法顺利发育，以及指导人工合成人体器官，为器官移植提供新的潜在来源。目前，研究团队正在开发类似的人类胚胎模型，希望用于合成特定的器官。“全球有无数人正在等待用于移植的器官，” Zernicka-Goetz教授说，“从这项工作中得出的知识可以用来‘种植’人类器官，从而拯救无数人的生命。” 如果能避免可能出现的伦理问题，这项突破性技术无疑将为将来的医学、遗传学研究带来有力的全新武器。对于人体胚胎模型的前景，西班牙庞培法布拉大学的Alfonso Martinez Arias教授表示，目前首先要解决小鼠研究中的效率与可靠性问题，因此仍需要一段时间才能实现。但“这项研究的结果预示着，未来类似的实验也将在人体细胞中进行；在某一时刻，相似的结果也将出现。因此人们需要在这些研究到来之前，思考其伦理与社会影响。”参考资料：
[1] Gianluca Amadei et al., Synthetic embryos complete gastrulation to neurulation and organogenesis. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05246
[2] ‘Synthetic’ embryo with brain and beating heart grown from multiple stem cells by Cambridge scientists. Retrieved August 25th, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/962544
[3] Harrison SE et al., Assembly of embryonic and extraembryonic stem cells to mimic embryogenesis in vitro. Science. 2017 Apr 14;356(6334):eaal1810. doi: 10.1126/science.aal1810
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